DNA und Immunerkrankungen

Mi, 02/24/2021 - 12:23

haircoaching - Wissenschaftler sind der Entdeckung der Ursachen von Immunerkrankungen wie Asthma, Multipler Sklerose und Arthritis einen Schritt näher gekommen. Untersuchungen des Wellcome Sanger Institute, GSK und Biogen im Rahmen der Open Targets-Initiative haben gezeigt, dass Tausende von DNA-Unterschieden zwischen Personen, die mit Immunerkrankungen in Verbindung stehen, mit dem Einschalten eines bestimmten Subtyps von Immunzellen zusammenhängen. Diese Studie, die 2019 in Nature Genetics veröffentlicht wurde, wird dazu beitragen, die Suche nach molekularen Signalwegen für Immunerkrankungen einzugrenzen, und könnte dazu führen, dass Medikamente für die Entwicklung neuer Therapien gefunden werden.

Das Immunsystem hält uns gesund, indem es Infektionen bekämpft. Wenn jedoch etwas schief geht, können die Zellen unseres Immunsystems fälschlicherweise Entzündungen verursachen, die zu Immunerkrankungen wie Asthma, Multipler Sklerose und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) führen. Diese Krankheiten betreffen weltweit Millionen von Menschen. Es ist jedoch nicht bekannt, wie das Immunsystem bei diesen Erkrankungen reagiert oder welche Zelltypen betroffen sind. Auch wenn man sich mit der veröffentlichten Studie im wesentlichen auf autoimmune Erkrankungen wie Asthma und Darmerkrankungen bezieht, macht dieser Weg der Forschung durchaus auch Hoffnung für Alopecia areata oder einige autoimmun gesteuerte vernarbende Alopezien.

Frühere Forschungen ergaben, dass es Tausende genetischer Veränderungen gibt - sogenannte genetische Varianten -, die bei Patienten mit Immunerkrankungen häufiger auftreten als bei gesunden Menschen. Das Verständnis dieser genetischen Veränderungen könnte Hinweise auf die Ursachen und biologischen Pfade von Immunerkrankungen liefern und im Laufe der Zeit zur Identifizierung neuer Wirkstoffziele führen. Viele dieser genetischen Varianten befinden sich in noch unbekannten Bereichen des Genoms und sind vermutlich an der Regulierung der Funktionen von Immunzellen beteiligt. Hinzu kommt, dass Zytokine - die Signalproteine, die freigesetzt werden, um die Kommunikation zwischen den Immunzellen während einer Entzündung zu ermöglichen - es äußerst schwierig machen, die genaue Ursache der Krankheit zu bestimmen.

Die Forscher des Sanger-Instituts und ihre Mitarbeiter wollen herausfinden, welche Immunzellzustände für Immunerkrankungen am wichtigsten sind, um potenzielle neue Medikamentenziele für Krankheiten wie Asthma und IBD auszuloten.

In dieser neuen Studie untersuchte das Team, welche Teile des Genoms in drei Arten von Immunzellen von gesunden Freiwilligen aktiv waren, und überprüfte diese Positionen gegen alle genetischen Varianten, die an verschiedenen Immunerkrankungen beteiligt sind. Sie fügten auch verschiedene Zytokine hinzu, die insgesamt 55 verschiedene Zellzustände hervorrufen, um die Entzündung der Immunkrankheiten nachzuahmen und die Auswirkungen der Signalchemikalien in diesen Zellen zu verstehen.

Die Studie ergab, dass ein bestimmter Zelltyp und Zellzustand - die frühe Aktivierung von Gedächtnis-T-Zellen - die aktivste DNA in denselben Regionen aufwies wie die genetischen Varianten, die an Immunerkrankungen beteiligt sind. Dies deutete darauf hin, dass die anfängliche Aktivierung dieser T-Zellen für die Krankheitsentwicklung wichtig ist. Überraschenderweise zeigte die Untersuchung, dass die Zytokine im allgemeinen nur geringe Auswirkungen auf die DNA-Aktivität hatten und bei den meisten untersuchten Krankheiten eine geringere Rolle spielten.

Dr. Blagoje Soskic, leitender Autor der Publikation des Wellcome Sanger Instituts und Open Targets, sagte: "Unsere Studie ist die erste eingehende Analyse von Immunzellen und Zytokinsignalen im Zusammenhang mit genetischen Unterschieden im Zusammenhang mit Immunerkrankungen. Wir entdeckten Verbindungen zwischen den Krankheitsvarianten und der frühen Aktivierung von Gedächtnis-T-Zellen, was darauf hindeutet, dass Probleme bei der Regulierung dieser frühen T-Zell-Aktivierung zu Immunerkrankungen führen könnten. "

Dr. Rab Prinjha, Vorsitzender des Open Targets Governance Board und Leiter der Abteilung Adaptive Immunität und Immuno-Epigenetik bei GSK, sagte: "Bei GSK setzen wir sowohl Genetik als auch Genomik ein, um zu identifizieren, welche Teile des Immunsystems für einen Bereich von zentraler Bedeutung sind. Um die Wissenschaft des Immunsystems zu untersuchen, hilft uns die funktionelle Genomik, die Rolle zu verstehen, die einzelne Gene bei der Auslösung pathogener Immunmechanismen spielen können oder nicht. Ein weiteres Ergebnis unserer 5-jährigen Zusammenarbeit mit Open Targets zeigt, dass wir uns auf fortschrittliche Technologien konzentrieren, um unsere Wissenschaft voranzutreiben."

"Um diese komplexe Analyse zu ermöglichen, haben die Forscher eine neue Computermethode namens CHEERS entwickelt, mit der sie für Immunerkrankungen relevante Zellzustände identifizieren können. Frei verfügbar könnte diese Ressource auch dazu verwendet werden, Verbindungen zwischen genetischen Variationen und Mechanismen für andere komplexe Krankheiten zu finden. Dr. Gosia Trynka, die leitende Autorin des Wellcome Sanger Institute und von Open Targets, sagte: "Es gibt Tausende verschiedener Zelltypen und -zustände im Körper, und die Ursache von Autoimmunerkrankungen zu finden ist wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Wir haben die frühe Aktivierung von Gedächtnis-T-Zellen als besonders relevant für Immunerkrankungen identifiziert und werden nun in der Lage sein, eingehender zu untersuchen, wie dies reguliert wird, um Gene und Wege zu entdecken, die als Ansätze für die Entwicklung von Arzneimitteln verwendet werden könnten."

Quelle:
Nature Genetics (2019)

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